사이언스 투데이

[바이오위클리] 파킨스병 완치 한 발짝…에이비엘바이오


■ 이성규 / 과학뉴스팀 기자

■ 이상훈 / 에이비엘바이오 대표이사

[앵커]
흥미로운 바이오 이슈를 과학 기자의 시각으로 들여다보는 바이오 위클리 시간입니다. 조금 전 국내 바이오 기업이 1조 2천억 원대 파킨슨병 신약 후보 물질 기술 수출 계약을 체결했다는 리포트 전해드렸는데요. 이를 취재한 이성규 기자, 그리고 파킨슨병 신약 후보 물질을 개발한 에이비엘바이오 이상훈 대표이사와 자세한 내용 알아보겠습니다.

이상훈 대표는 조금 뒤에 화상으로 만나보도록 하고요. 우선 이성규 기자, 파킨슨병, 많이 들어는 보았지만, 정확히 어떤 병인지는 모르는 분들이 많을 텐데요. 이 병이 어떤 병인지부터 간략하게 설명해주시죠.

[기자]
파킨슨병은 치매와 더불어 가장 흔한 퇴행성 뇌 질환입니다. 리포트에서 언급한 무하마드 알리 외에도 할리우드 유명 배우 마이클 J 폭스, 교황 바오르 2세 등이 파킨슨병을 앓았었죠. 파킨슨병은 떨림과 근육경직 등의 증상이 나타나는 질환인데요. 우리 뇌에서 운동에 관여하는 도파민 신경세포가 파괴돼 발병하는 것으로 알려졌습니다. 이를 도파민 가설이라고 부르는데요. 최근엔 도파민 이외에도 알파 시뉴클레인이라는 단백질이 응축돼 축적하면 파킨슨병을 일으키는 것으로 보고됐습니다. 파킨슨병 신약 후보 물질을 개발한 국내 업체는 알파 시뉴클레인을 겨냥한 치료 물질을 개발했습니다.

[앵커]
알파 시뉴클레인이라는 단백질이 비정상적으로 응축돼 파킨슨병을 일으킨다는 말씀인데요. 조금 더 자세한 내용은 이 약을 직접 개발한 에이비엘바이오의 이상훈 대표이사와 좀 더 구체적인 내용 알아보겠습니다. 대표님, 파킨슨병과 알파 시뉴클레인이 어떤 관계가 있는지 직접 설명해주시죠.

[인터뷰]
파킨슨병의 기본 원리는 도파민 신경세포가 파괴돼서 그렇습니다. 도파민 치료제가 굉장히 주목받았는데, 치료 효과가 미미하기도 하고,
새 가설들이 나와서 뇌 안의 알파 시뉴클레인이라는 나쁜 단백질이 응집돼 축적되면, 응집된 단백질이 다른 신경세포에 전달돼 나쁜 효과를 주고 결국에 파킨슨병을 유도한다는 가설들이 세워졌습니다.

이런 가설을 중심으로 알파 시뉴클레인이 굉장히 중요할 것 같다고 생각했고요. 파킨슨병 환자들의 유전자를 조사했더니, 일부 환자들이 알파 시뉴클레인 유전자에 돌연변이가 생겨요. 단순히 단백질이 잘 못 됐다는 것도 있지만, 유전적으로 환자가 유전자를 갖고 있다는 것도 좋은 임상적인 측정도죠.

알파 시뉴클레인과 파킨슨병의 인과 관계는 아직은 임상에서 확인은 안 됐지만, 마치 치매에서 알츠하이머와 베타 아밀로이드, 알츠하이머와 타우 단백질과 비슷하다고 보면 됩니다. 응집된 단백질이 뇌 안에서 매우 나쁜 역할을 한다고 볼 수 있습니다.

[앵커]
파킨슨병의 치료를 어렵게 하는 요인으로 뇌혈관 장벽이 있다고 하는데요, 뇌혈관 장벽이 무엇이며, 왜 치료를 어렵게 하게 되는지도 궁금합니다?

[인터뷰]
인간의 진화상으로 보면 뇌의 타이트한 BBB라는 장벽이 있어요. 실제로 바이러스의 침투 등을 막기 위한 보호작용이에요. 그런데 이것들이 실제로 약물을 전달할 때 약물이 0.1%밖에 전달 안 되는 단점인 거죠. 천 개의 약물을 투여하면 단백질은 1개만 뇌로 들어간다면 하나가 들어가는 치료 약물이 효능을 볼 수 있을까는 의문이 생기는 거죠.

결국은 뇌혈관 장벽은 실제로 약물치료에서 가장 큰 장벽이 되는 거죠. 만리장성과 같은 장벽이죠. 어떻게 약물을 잘 전달할까? 라는 개념에서 실은 늘 항체 치료제의 선두주자는 샌프란시스코의 로슈의 자회사인 제넨텍이라는 회사가 10년 전에 이중 항체 기술을 쓰면 한쪽 팔에 BBB를 붙이고 약물을 좀 더 뇌로 잘 전달하겠다는 가설을 세워서 동물실험을 했고, 동물실험에서는 BBB를 잘 통과하는 성능이 밝혀졌습니다.

[기자]
오늘 소개한 에이비엘바이오사는 뇌혈관 장벽을 통과하면서, 알파-시뉴클레인을 공격하는 이중 항체 기술을 개발했습니다. 구체적으로 어떤 원리로 작용하는 건지요?

[인터뷰]
항체는 보통 Y 형태입니다. Y 형태의 윗부분이 항원이 붙는 부분입니다. 조금 어려운 부분으로 Fab라는 바인딩 사이트가 항원이 붙고, 몸이 백본으로 돼 있어요. 이 부분이 Fc 부분이에요. 끝에 BBB 셔틀을 붙이는 데, 로슈 제넨텍은 트랜스페린, 저희는 IGF1R을 붙이는데, BBB 셔틀을 붙이면 한쪽 팔의 밑의 부분이 BBB에 달라붙고 세포 안으로 들어가요. 세포가 있고, BBB가 붙는 게 있으면, 세포 안으로 쏙 들어갑니다. 들어가면 뭔가 일어나야 하는데 보통은 분해돼요.

BBB 셔틀의 항체 공학의 굉장히 좋은 기술은 들어가서 상당히 많은 부분이 분해되지 않고 반대쪽으로 쑥 나옵니다. 수용체를 통해서 엔도사이토시스, 세포 안으로 들어갔다가 분해되지 않고 다른 쪽으로 전달된다고 해서 트랜스사이토시스, 세포 내 벽에서 다른 세포 안으로 전달한다는 트랜스사이토시스라는 말을 써요. 이 안에 다양한 메커니즘이 있어요. 실은 붙을 때 잘 붙어야 하고, 안에 들어가서 실제로 떨어질 때는 떨어져야 해요. 잘 떨어져야 해요.

[기자]
이중 항체 기술을 이용하면, 기존의 단독 항체를 이용했을 때보다 약물 전달률이 높다는 건데, 어느 정도 차이가 나는가요?

[인터뷰]
현재까지 (해외기업의) BBB 셔틀을 붙인 임상시험 자료를 보면 단독 항체는 보통 0.1%라고 들어가는데, 임상에서는 5배 이상, 10배까지 증가합니다. 에이엘바이오는 마우스(생쥐) 실험에서 5배, 랫(쥐)은 7~8배, 원숭이는 10~13배 정도 단독항체보다 더 많이 들어갑니다. 그 이유는 각종별로 마우스, 랫, 원숭이 사람별로 발현하는 수용체 IGF1R의 개수가 달라요. 그 얘기는 붙는 정도에 따라 더 많이 들어가고 적게 들어갈 수 있잖아요. 원숭이에서는 10~13배 정도 투과율을 확인했습니다.

[기자]
이번에 다국적제약사 사노피와 계약한 금액이 1조 2천여억 원이라고 하셨는데, 아마 바이오 관련 국내 업체의 기술 수출료로는 최고 수준일 것 같은데, 계약이 구체적으로 어떻게 돼 있나요?

[인터뷰]
1조 2천, 3천 정도, 한국 돈으로 그 정도이고요. 계약금은 75밀리언 달러, 900억 원 정도, 그것은 돌려주지 계약금입니다. 미국에서 여러 가지 법률 검토를 거쳐서 전혀 문제가 없다고 판명되면 저희한테 바로 계약금이 들어옵니다. 단기 마일스톤, 계약서에 정확하게 쓰진 않았지만, 올해 받을 수 있는 돈이에요. 단기 마일스톤이 45밀리언 달러, 대략 540억 원, 저희가 단기 마일스톤 플러스 계약금을 포함하면 1,440억 원, 1조2천억 원 계약에 1,440억 원이면 12~13% 정도가 올해 받는 돈이에요.

이런 점에서 글로벌 빅 파마가 보통 글로벌에서 딜이 좋다는 것은 저희처럼 계약금과 단기 마일스톤이 많은 물질이에요. 회사가 가져갈 때 그만큼 많은 돈을 주고 가져갈 정도로 현재 가치가 크다고 보는 거죠. 단연코 이번 딜은 글로벌 수준의 딜이고, 비임상 수준에서 일어난 딜이라 훨씬 딜 가치가 크고요. 대한민국 역사상 비임상 딜로는 단연코, 계약금, 단기 마일스톤에서는 역대 최고라고 봅니다.

[앵커]
기술력을 인정받고 큰 성과를 거둔 건데요. 이번 기술 수출의 핵심인 이중 항체는 일종의 원천기술입니다. 그렇다면 이를 응용해서 알츠하이머 치매와 같은 다른 뇌 질환 치료제도 개발할 수 있는 겁니까?

[인터뷰]
기술 검증을 할 때 사람들이 많이 물어보잖아요. 질문하신 대로 알파 시뉴클레인을 붙여서 데이터가 좋은데, 아밀로이드를 붙이면 어떨까. 머크가 개발한 베이스라는 약이 있어요. 치매약인데 단독으로 아밀로이드나 베이스는 실패했는데, 이중 항체 BBB에 붙여 보면 물성도 좋고 결과도 BBB도 잘 통과하고 결과도 좋아서, 저희가 펩타이드까지 4개 이상을 붙여봤을 때 유니버셜하게 현재까지 플랫폼이라는 것을 검증했습니다. 앞으로 확장성에 대해서는 무궁무진할 것 같습니다.

[기자]
바이오 기업의 입장에서는 신약 개발에서부터 최종 FDA 승인까지 완주하면 더 좋을 것 같은데요. 중간 단계에서 기술 수출하는 이유는 무엇인지도 궁금합니다.

[인터뷰]
미국 터프트 대학에서 10년 마다 신약개발에 드는 비용이 얼마가 들까? 10년 전에 1조 원이 든다고 했어요. 최근에 몇 년 전에 2.5조 원이 든다고 했어요. 이 중에 1조 정도는 현금이 들어가고 나머지 1.5조 원은 인건비와 타임. 10년 동안 쭉 했을 때. 현금만 조 단위가 든다고 하면 대한민국 회사에 조 단위의 글로벌 임상을 할 수 있는 회사가 몇 개나 되느냐는 거죠.

이번 딜로 2022년도에 1,440억 원이 들어오고 기존의 보유한 현금까지 치면 2,100억 원 이상의 현금을 확보합니다. 2,100억의 현금은 임상 3상까지 가기엔 많이 부족합니다. 많은 사람이 똑같은 질문을 해요. 제가 어디서 설명했지만, 신약개발은 초등학교, 중학교, 고등학교, 대학교 다니는 것과 똑같아요. 초등학교를 거쳐서 기초가 확실하고 중학교 가고 고등학교 가고 대학교에 가야 하는데, 저희가 돈도 없고 노하우도 없고 인력도 없는데 초등학교 후에 바로 고등학교에 가면 정말 부작용이 많아요.

[앵커]
지금 당장은 임상시험을 하기 어렵다는 말씀인데요. 해외 업체도 처음에는 기술 수출로 시작해서 기술력과 자금을 축적해 직접 신약 개발에 나선 사례가 있죠?

[인터뷰]
대한민국 바이오 자체가 돈도 많아져야 하고요. 미국의 저희처럼 플랫폼(원천기술)을 20년 전부터 시작해서 지금은 수십조 원 단위의 제약회사로 성장한 회사, 도널드 트럼프가 코로나19에 걸렸을 때 항체 치료제를 맞았던 뉴욕의 리제네론이라는 회사, ADC로 유명한 시젠, 예전의 시애틀 제넥틱스, 이중 항체로 유명한 젠코, 젠맵 유럽회사에요, 이런 회사들이 이전에는 제넨텍, 암젠, 이런 회사들이 처음에는 저희처럼 기술 이전을 글로벌 회사에 해서 라이선스비를 받고 10년이 지나면서 상대방 파트너 회사가 젠맵 같은 회사가 대표적이에요.

얀센과 10년 전에 이중 항체 기술을 라이선스 계약을 맺었는데 그중 2개가 허가를 받아 로열티가 나오기 시작합니다. 로열티가 나오면서 돈이 많이 생기면서 자체적으로 그 돈으로 임상3상까지 해서 현재는 시애틀 제네틱스, 리제네론, 젠코, 젠맵 회사들이 자체적으로 허가받은 약들이 생겨요. 저는 지금 지적하신 가장 이상적인 것은 대한민국에서 저희도 그렇고 임상을 지속해서 3상까지 끝내야 하는데, 저는 노하우, 인력, 재정적인 면들이 아직은 그런 단계가 아니고, 결국은 플랫폼 회사가 제약회사로 가는 과정은 반드시 초등학교, 중학교, 고등학교, 대학교를 거치는 과정을 반드시 해야 한다. 이 과정이 없으면 신약개발이 몇 단계 바로 점프할 수 있는 것 같지는 않습니다.

[앵커]
로열티를 받는 수준을 넘어서, 개발부터 생산까지 직접 해내고 그 성과를 우리가 누리려면 몇 단계 밟아나가야 할 단계가 있다는 말씀이시군요. 여기까지 듣겠습니다. 지금까지 에이비엘바이오 이상훈 대표이사, 이성규 기자와 함께했습니다. 고맙습니다.


YTN 사이언스 이성규 (sklee95@ytn.co.kr)
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